Once Upon A Time Evidence Based Medicine

Serve davvero una terza dose?

La versione integrale

Cara Dr.ssa,

Le scrivo in merito all’intervista al fisico Giorgio Sestilli pubblicata il 19 novembre scorso su Sanità Informazione.

Vi sono alcune dichiarazioni che fanno sospettare che il Dr Sestili, pur eccellente con i numeri, nel prospettare gli scenari di intervento abbia invece attinto meno approfonditamente alla letteratura scientifica e alle evidenze attuali.

La prima questione

L’efficacia dei vaccini oggi appare “pubblicamente” intesa come capacità di prevenire i casi di ospedalizzazione.

Ma le premesse per l’approvazione del Comirnaty, nel dicembre del 2020 erano assai differenti.

Come si evince dallo studio pubblicato sul NEJM del 10 dicembre 2020:

“Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine”

(“Among 36,523 participants who had no evidence of existing or prior SARS-CoV-2 infection, 8 cases of Covid-19 with onset at least 7 days after the second dose were observed among vaccine recipients and 162 among placebo recipients. This case split corresponds to 95.0% vaccine efficacy (95% confidence interval [CI], 90.3 to 97.6)… Among participants with and those without evidence of prior SARS CoV-2 infection, 9 cases of Covid-19 at least 7 days after the second dose were observed among vaccine recipients and 169 among placebo recipients, corresponding to 94.6% vaccine efficacy (95% CI, 89.9 to 97.3)”…

“…The study was not designed to assess the efficacy of a single-dose regimen. Nevertheless, in the interval between the first and second doses, the observed vaccine efficacy against Covid-19 was 52%, and in the first 7 days after dose 2, it was 91%, reaching full efficacy against disease with onset at least 7 days after dose 2. Of the 10 cases of severe Covid-19 that were observed after the first dose, only 1 occurred in the vaccine group. This finding is consistent with overall high ef-ficacy against all Covid-19 cases. The severe case split provides preliminary evidence of vaccine-mediated protection against severe disease, alleviating many of the theoretical concerns over vaccine-mediated disease enhancement”)

e dalla Guidance for industry: emergency use authorization for vaccines to prevent COVID-19. October 2020della Food and Drug Administration

(“…for a preventive COVID-19 vaccine to be potentially administered to millions of individuals, including healthy individuals, data adequate to inform an assessment of the vaccine’s benefits and risks and support issuance of an EUA would include not only meeting the prespecified success criteria for the study’s primary efficacy endpoint as described in the guidance for industry entitled “Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19” (Ref. 1) (i.e. a point estimate for a placebo-controlled efficacy trial of at least 50%, with a lower bound of the appropriately alpha-adjusted confidence interval around the primary efficacy endpoint point estimate of >30%)”

Il “primary end point” fissato per quello studio era la capacità del vaccino di prevenire l’infezione da COVID 19 mentre il “secondary end point” la “preliminary evidence of vaccine mediated protection against severe disease”ovvero, la potenzialità di ridurre le infezioni più gravi.

I termini, a soli pochi mesi di distanza, sembra si siano invece invertiti: l’efficacia dei vaccini è ora quella di prevenire i casi più gravi e le ospedalizzazioni mentre la prevenzione dei contagi passa in secondo piano.

Questo risultato in termini pratici sarebbe anche accettabile come compromesso di salvezza globale ma non bisognerebbe mai scordarsi che le premesse scientifiche restano comunque differenti.

Per quale motivo è fondamentale che si ragioni in termini di evidenze e non di riscontri pratici sul campo?

Almeno per due ragioni:

  • la prima è di metodologia: per valutare i risultati si devono, ovviamente (quasi banale ricordarlo),rispettare i termini fissati prima del gioco.
  • la seconda, è consequenziale: le osservazioni, controllate in fase sperimentale, riducono i rischi di basarsi successivamente su quelle (di osservazioni) dettate dal senso comune, “raccolte” attraverso le impressioni sul campo.

Nel caso concreto: le indicazioni su una terza dose di richiamo non possono fondarsi sull’evidenza, pure assodata, che i vaccini riducono le ospedalizzazioni e non le infezioni.

Le ospedalizzazioni nei vaccinati sono nettamente inferiori e così la mortalità per Covid e si tende a ragionare pensando che una terza dose ridurrà nei vaccinati questa probabilità. Ma le varianti intervenute per valutare l’efficacia del ciclo vaccinale al di fuori dell’ambito dello studio, in fase di post produzione, ovvero sul campo, sono molto meno controllabili.

Il ceppo su cui venne approntato il vaccino era differente dalla variante Delta. Oggi si è concluso che i vaccini siano efficaci “anche sulla variante Delta” perchè le ospedalizzazioni restano ridotte ma le infezioni aumentano: ovvio.

Come si può essere certi che le reinfezioni dipendano da una riduzione dell’efficacia del vaccino e non, semplicemente, dal fatto che esso era invece mirato a prevenire le infezioni per un virus che è variato ma per il quale il precedente vaccino mantiene una salvifica capacità possibilmente “crociata”? Impossibile: le nuove infezioni sono praticamente tutte da variante Delta. Ammonisce Pfizer che la “reduction in vaccine effectiveness against SARS-CoV-2 infections over time is probably primarily due to waning immunity with time rather than the delta variant escaping”. Probably.
Insomma il problema, retrospettivamente, lo hanno affrontato ma la soluzione è prospettica e resta perciò aperta.

E allora: serve davvero una terza dose?

Bisogna a questo punto capire se abbia ragione la Pfizer oppure il Lancet a partire dal coraggioso editoriale di Philip Krause del 13 settembre scorso

non sembra che le evidenze attuali indichino la necessità di un richiamo nella popolazione generale, nella quale l’efficacia contro una forma grave di malattia resta alta. Anche quando l’immunità umorale sembra attenuarsi, la riduzione del titolo degli anticorpi neutralizzanti non necessariamente predice la riduzione dell’efficacia del vaccino nel corso del tempo…”

“…current evidence does not, therefore, appear to show a need for boosting in the general population, in which efficacy against severe disease remains high. Even if humoral immunity appears to wane, reductions in neutralising antibody titre do not necessarily predict reductions in vaccine efficacy over time…”

Il Dr Krause era in quel momento dimissionario dall’FDA dopo aver operato per oltre un ventennio in qualità di “Top Vaccine Regulator”. Le ragioni si comprendono facilmente dal “view point” del Lancet e da quanto riportato sul NYT dell’epoca.

La Dr.ssa Marion Gruber, coautrice del medesimo View Point, la quale ricopriva la carica di “Director of the F.D.A.’s vaccines office” era invece pensionanda. Insomma due “frilli” dell’FDA.

Le dimissioni di Krause e la linea del Lancet sono la voce di una visione differente rispetto agli orientamenti praticamente pseudoscientifici che ormai hanno “sedotto”, in nome di una retorica di pandemico terrore, il pensare comune e le decisioni in ambito sanitario mondiale.

Perchè pseudoscientifici?

Una ragione già l’ho esposta: l’efficacia dei vaccini non come prevenzione di un’infezione ma della gravità di una malattia.

Il Dr Krause e la Dr.ssa Gruber, due maxi esperti in vaccini dell’FDA sostengono che si debba attendere sul “booster” mentre il divulgatore Sestili afferma che invece “non si debba indugiare”.

Sulla base di quali evidenze di efficacia dei richiami, se di evidenze schiette, al di fuori di qualche timido risultato, non ve ne sono?

Per dirla col Lancet di alcuni giorni fa:

COVID-19: is the rush to boost backed by science?
(Covid-19: quanto la rincorsa alla terza dose è supportata dalla scienza?)

La seconda questione

forse anche più grave, è questa:

sulla base di quale presupposto scientifico si può sostenere (vengo alla ragione del mio intervento) che “bisogna vaccinare i bambini dai 5 agli 11 anni”?

Perchè lo fanno negli Stati Uniti?

Qual è l’evidenza sulla quale si basa questa decisione?

Anche qui si sono invertiti i termini: se prima si adottavano decisioni sanitarie sulla base di risultati di studi clinici (più o meno sponsorizzati) ora sembrano sufficienti i soli annunci.

L’FDA attuale ha infatti già autorizzato in emergenza la vaccinazione nei bambini tra i 5 e gli 11 anni dal 29 ottobre scorso.

Questo invece lo studio pubblicato successivamente, qualche giorno fa sul NEJM

Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age

“…A Covid-19 vaccination regimen consisting of two 10-μg doses of BNT162b2 administered 21 days apart was found to be safe, immunogenic, and efficacious in children 5 to 11 years of age…”

“…a phase 1, dose-finding study and an ongoing phase 2–3 randomized trialare being conducted to investigate the safety, immunogenicity, and efficacy of two doses of the BNT162b2 vaccine administered 21 days apart in children 6 months to 11 years of age…

…we present results for 5-to-11-year-old children. In the phase 2–3 trial, participants were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive two doses of either the BNT162b2 vaccine at the dose level identified during the open-label phase 1 study or placebo. Immune responses 1 month after the second dose of BNT162b2 were immunologically bridged to those in 16-to-25-year-olds from the pivotal trial of two 30-μg doses of BNT162b2. Vaccine efficacy against Covid-19 at 7 days or more after the second dose was assessed…
…During the phase 1 study, a total of 48 children 5 to 11 years…”

(Funded by BioNTech and Pfizer).

Se per dimostrare “efficacy and safety” del proprio vaccino la Pfizer nel citato studio del 2020 contava inizialmente su 44.820 arruolati adulti, in quello “ongoing” e in fase 1 sono invece sufficienti 48 bambini.

Sarebbero ufficialmente 4,700 children 5 through 11 years of age” (ancora “non pervenuti” al NEJM) per cui all’FDA sembra che “basti la parola” (la citazione presa in prestito dal carosello di un famoso confetto medicinale non è casuale).

Ma ammesso che 4700 bambini fossero pure sufficienti,

con le nuove “evidenze raccolte sul campo”, ovvero che a ridursi è l’ospedalizzazione e non la prevenzione di nuovi contagi, la quale dopo circa 5 mesi sembra calare poco al di sopra del 50% (sempre che non si tratti di un bias legato alla variante Delta),

ogni quanti mesi bisognerebbe allora fare un richiamo a questi bambini per prevenire un’ospedalizzazione assai rara, se non rarissima, in terapia intensiva?

Al riguardo infatti desidero citare un’autorevole fonte britannica:
il Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI).
Il JCVI si pronuncia in questi termini di rischio-beneficio nei bambini tra i 12 e i 15 anni (quelli tra 5 e 11 non sono considerati poiché di vaccinati per questa fascia di età ancora non ne esistono; ancora per poco…).
Stante il rapporto del JCVI (tab. 2), il numero di casi di ricoveri evitati in terapia intensiva per milione di bambini sarebbero 2,5.

In conclusione

E’ proprio un articolo del New York Times dell’11 novembre scorso a fissare con chiarezza i termini della questione: con una sintesi e una rappresentazione infografica basate sulle attuali evidenze da fare invidia alle testate scientifiche e divulgative di settore più blasonate e anche ai lettori di quotidiani e fruitori di TV delle nostre parti

What We Know So Far About Waning Vaccine Effectiveness?

(Quali sono le nostre conoscenze attuali riguardo alla progressiva riduzione di efficacia del vaccino?)


Quindi la soluzione per ridurre le ospedalizzazioni da Covid al momento attuale non pare affatto essere quella indicata da Sestili nell’intervista, ovvero “di vaccinare tutti i bambini dai 5 anni in su” poiché, fosse per la riduzione di efficacia dei vaccini o per il fatto che il bersaglio originario è nel mentre cambiato (ma solo ora si inizia a parlare di predisporre nuovi vaccini contro un “target Delta”), dopo quattro-cinque mesi almeno la metà di costoro sarebbero nuovamente contagiosi nei confronti di quella moltitudine sia europea/USA (circa il 30%) che del “terzo mondo” (in alcuni casi prossima al 100%) di adulti non vaccinati, mentre questi medesimi bambini correrebbero un rischio di ospedalizzazione talmente basso che le finalità vaccinali dal punto di vista profilattico canonico sarebbero assai prossime all’inutilità. Una dispendiosissima inutilità.

Cosa trattiene allora il Governo italiano dall’imporre l’obbligo di vaccinazione a tutti gli adulti non vaccinati anziché insistere con una terza dose che non eviterebbe la prosecuzione dei contagi nei soggetti non vaccinati nè, purtroppo, la loro ospedalizzazione in degenza ordinaria e, soprattutto, intensiva: gli unici, i non vaccinati, che indubbiamente mettono a repentaglio la propria vita, la sicurezza comune e mandano in crisi il SSN?

Non sarebbe ora che il Governo si rendesse convincente e credibile agli occhi di questa cospicua percentuale di diffidenti assumendosi in prima persona la propria parte di responsabilità (visto che al 15 novembre 2021 il Comirnaty ha autorizzazione all’uso con licenza provvisoria), ovvero adottando un provvedimento sanitario esplicito basato sull’evidenza del beneficio superiore al rischio, e non attraverso vie traverse e indirette quali il lockdown selettivo per non vaccinati o il “super green-pass”?


L’FDA per il richiamo Pfizer e Moderna non sentirà i propri esperti di riferimento del Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee.

"...Due dei consulenti sui vaccini della FDA hanno avuto reazioni contrastanti alla notizia che la FDA prenderà decisioni su richiamo senza prima chiedere il contributo del suo comitato consultivo sui vaccini e sui prodotti biologici correlati. Un consulente afferma che il panel avrebbe dovuto avere la possibilità di rivedere i dati di richiamo di Pfizer, mentre un altro consulente, che vuole anche vedere più dati, ha ammesso che spetta alla FDA decidere se è necessario il contributo del comitato...
...L'FDA ha dichiarato che non terrà riunioni VRBPAC per discutere le richieste EUA (Emergency Use Authorization) di Pfizer o Moderna perché il Commettee ha già avuto ampie discussioni sulla questione..."

"..."Dopo aver esaminato le richieste, abbiamo concluso che non sollevano questioni che trarrebbero beneficio da ulteriori discussioni da parte dei membri del comitato", ha affermato il portavoce dell'agenzia Abby Capobianco..."

Paul Offit, membro del VRPBAC, direttore del Vaccine Education Center presso il Children's Hospital di Philadelphia, ritiene che VRBPAC avrebbe dovuto avere la possibilità di discutere i nuovi dati di richiamo Pfizer.
"..."I membri di VRBPAC e ACIP hanno precedentemente affrontato la questione dei booster universali e hanno scelto di rifiutare l'idea", ha affermato Offit. Ma, ha aggiunto, Pfizer ha raccolto più dati da allora..."
"...Offit ha espresso preoccupazione nelle precedenti riunioni del VRBPAC sul fatto che Pfizer non abbia raccolto dati sufficienti sulla sicurezza sull'uso del richiamo nelle popolazioni più giovani che potrebbero avere un rischio maggiore di effetti avversi, in particolare miocardite e pericardite..."

Il membro del VRBPAC Archana Chatterjee, vicepresidente degli affari medici presso la Rosalind Franklin University, ha detto a IHP di non essere ancora convinta che tutti abbiano bisogno di dosi di richiamo, ma ha ammesso che alla fine è la decisione della FDA se chiedere consiglio a VRBPAC prima di autorizzare i richiami..."

“From my perspective, it is not clear to me yet that there is a need for booster doses for everyone... I haven’t seen the data.”

"...Chatterjee ha affermato che ci sono dati che mostrano che i livelli di anticorpi diminuiscono nel tempo, mettendo potenzialmente gli individui vaccinati a rischio di reinfezione, ma ha aggiunto che ci sono anche prove solide che i vaccini stanno facendo un buon lavoro nella prevenzione del COVID-19 grave...
"Dal mio punto di vista, non mi è ancora chiaro se vi sia la necessità, da un punto di vista epidemiologico o immunologico, di dosi di richiamo per tutti", ha detto Chatterjee. "Non ho visto i dati...".

Desidero la sola compagnia di coloro che comandano non di chiudere gli occhi ma di aprirli”

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