Questione di etica umana o strategia di mercato?

Ripensavo a come potrebbe essere andata tra un ipotetico interlocutore A e l’altrettanto ipotetico interlocutore B: tra il venditore, A, e il suo potenziale acquirente, B.

A, rivolgendosi a B gli dice: “noi stiamo già iniziando a vendere il nostro prodotto: sei interessato? Perché riceviamo moltissime richieste e quindi vorremmo che ti prenotassi subito altrimenti la merce la destineremo ad altri. B risponde che ci penserà ma che per procedere all’acquisto la merce prima dovrà passare il vaglio doganale. Allora A replica: “non ti preoccupare: siamo sicuri che in una decina di giorni tutte le procedure saranno espletate e tu avrai piena disponibilità del prodotto; ma vogliamo comunque un acconto”.

B, da un lato teme di rimanere con un pugno di mosche ma dall’altro non vuole lasciarsi sfuggire l’occasione e così cede alla richiesta impegnandosi ad acquistare “a scatola ancora chiusa“!
A è salvo perché è riuscito a vendere tutta la partita del suo prodotto.
B, dal canto suo, si è garantito di poterne disporre decidendo che il rischio sarebbe valso il beneficio. Conta anche sul fatto che una volta sdoganata la merce nessuno si azzarderebbe mai a notare degli eventuali difetti.

A è un produttore di farmaci: una cosiddetta multinazionale.
B è il governo di uno stato sovrano. Agisce su mandato dei cittadini e sotto la norma costituzionale che ne tutela la salute: il vaccino, questa sarebbe poi la “merce”, non è stato ancora approvato dall’Ente Regolatore, dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), che chiameremo C, ma il governo ritiene di non aver avuto scelta e ha deciso di procedere impegnandosi ad acquistare una merce non ancora ufficialmente regolarizzata, ovvero approvata.
Se fosse stato un comune cittadino ad agire in questo modo, anche dettato dall’emergenza, immaginiamoci, addirittura, un medico, una simile condotta avrebbe potuto andare incontro a conseguenze etiche e possibilmente, rischiato risvolti giudiziari. Ma per lo stato no. Il prodotto, e il governo ne è quasi certo, verrà approvato dall’ente indipendente di riferimento, come già accaduto oltreoceano qualche giorno addietro in modalità straordinaria (Emergency Use Authorization, EUA) per due tra gli altri principali candidati, Pfizer e Moderna e, proprio l’altro ieri anche in Europa, e sempre in via straordinaria (“Conditional Marketing Authorisation”), solo per quello della Pfizer.

Se poi i primi a prenotare la dose personale, ovvero ad aderire a questa sorta di “prevendita” sono gli stessi tecnici, proprio i medici, qual è il problema?

Quindi per riassumere la sequenza: A, soggetto privato multinazionale del farmaco con interessi propri, induce B, soggetto pubblico che tutela i cittadini, ad adattare il proprio iter canonico al contesto di libero mercato in cui opera A; B, rassicurato dai risultati preliminari messi a disposizione da A, confida che il soggetto C, a sua volta pubblico, e, teoricamente, indipendente, proceda ad approvare formalmente il vaccino.
L’EMA ha approvato, come atteso, il vaccino Pfizer il 21 dicembre 2020

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Quale vaccino, allora, in emergenza?
Tradizione o innovazione?

I vaccini tradizionali consistono in preparati a base di “antigeni” in grado di stimolare e istruire il sistema immunitario a riconoscere e difendersi dall’agente infettivo senza rischiare di ammalarsi (si tratta di particelle proteiche derivanti dal virus) o a costo di minima sintomatologia (particella virale inattivata o depotenziata ma che ha le medesime caratteristiche strutturali del virus).

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Ma la vera rivoluzione in epoca Covid riguarda l’utilizzo su larga scala, e sull’uomo, della tecnologia disponibile dai progressi della genetica.
Le cellule, in questo caso, ricevono istruzioni genetiche per esprimere sulla loro superficie gli antigeni e indurre così la risposta immunitaria.

Al momento, sono proprio questi vaccini i primi della lista nel nostro paese: il vaccino della tedesca Pfizer, quello della britannica AstraZeneca e della statunitense Moderna.
Tutti hanno superato la fase III di studio bruciando le tappe: a marce forzate dettate dal ritmo della contingenza pandemica. Et voilà: “le vaccin prodige”.
L’FDA, l’ente regolatore statunitense, ha appena approvato, ma con procedura di emergenza (EUA), sia quello della Pfizer che quello della Moderna, sollevando così le due aziende da responsabilità risarcitorie in caso di gravi reazioni avverse, mentre l’AstraZeneca attende a breve, forse prima della fine del 2020, l’approvazione dell’ente europeo, l’EMA, e di quello italiano, l’AIFA.

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I primi due vaccini, quello della Pfizer e della Moderna, utilizzano la medesima tecnologia

Ovvero l’RNA messaggero (mRNA), contenente le istruzioni genetiche del virus per la codifica della proteina di superficie (la “spike”), veicolato attraverso uno speciale involucro lipidico nanotecnologico (la LNP: Lipid Nano Particle) è in grado di penetrare all’interno del citoplasma della cellula umana (teoricamente dei soli linfociti che si trovano nei linfonodi) e completare la sintesi di questa proteina virale (“spike”): che poi sulla superficie della membrana fungerà da antigene.

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E’ importante notare che tale processo avviene al di fuori del nucleo cellulare per cui il processo si estinguerà una volta tradotte tutte le sequenze di RNA iniettate col vaccino (quindi dipende dalla dose del vaccino, ovvero dalla quantità di RNA somministrato).

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I vaccini della AstraZeneca, così come quello della Johnson & Johnson, invece

pur essendo anche essi basati sulle istruzioni genetiche del virus per sintetizzare la medesima proteina “spike” di superficie, utilizzano una doppia elica di DNA anziché un singolo filamento di mRNA, come nei due precedenti vaccini, mentre, al posto della LNP, il vettore è rappresentato da un virus appartenente alla famiglia degli Adenovirus: una versione modificata e inattivata dell’Adenovirus dello chimpanzee conosciuta come ChAdOx1.
Questo virus mantiene così la capacità di entrare nelle cellule in modo da veicolare il DNA ma non è in grado di replicarsi all’interno di esse.
Il vettore adenovirale, raggiunto il nucleo, vi rilascia il DNA con l’informazione per codificare la proteina spike. Il DNA all’interno del nucleo cellulare viene “letto” e copiato in mRNA. L’mRNA infine passa nel citoplasma ove verrà sintetizzata la proteina “spike” per la superficie della cellula analogamente a quanto si è già per gli altri due vaccini.
In pratica si tratta di un vaccino con mRNA derivato da DNA, il quale a sua volta è ottenuto dall’RNA originale del virus! Ciò a vantaggio della stabilità del preparato che non richiede le temperature bassissime dei due precedenti ma è facilmente conservabile anche in frigorifero.
Nel caso del vaccino AstraZeneca, contrariamente a Pfizer e Moderna, la sequenza genetica penetra all’interno del nucleo e, teoricamente, potrebbe essere inglobata nel DNA permanentemente! Questo aspetto potrebbe assumere rilievo nel caso dovessero manifestarsi nel medio o lungo termine eventi avversi con interessamento del sistema nervoso nell’ipotesi che il vettore lipofilico o l’Adenovirus modificato riuscissero a raggiungere attraverso il circolo sistemico anche i neuroni: ovvero cellule “permanenti” e dalla memoria lunga.

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Vaccini basati sulle Proteine Virali (Protein-Based Vaccines)

Sono preparati a base di proteine del Coronavirus ma privi di qualsiasi materiale genetico. Alcuni contengono l’intera struttura proteica, mentre altri soltanto frammenti proteici della particella virale. Queste molecole proteiche possono essere veicolate attraverso nanoparticelle con “sembianze” virali così da indurre una risposta B (anticorpo) e T (cellulo) mediata:

Novavax (ha appena iniziato la fase 3 negli USA il 28/12/20)

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Prospettive terapeutiche nel cantiere della scienza: la genetica sartoriale “taglia e cuci” del CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats)

Ellen Jorgensen

Molecular Biologist, CSO at Aanika Biosciences
South Salem, New York

“Se ora volete raggiungere l’intero organismo è necessario ricorrere a un virus. Prendete il virus, mettete il CRISPR all’interno e lasciate infettare la cellula. Ma ora il virus è lì, e non si conoscono gli effetti a lungo termine. In più CRISPR ha effetti indesiderati. Sebbene sia una piccola percentuale, ma ci sono. Allora cosa accadrà col tempo? Queste non sono domande banali. Ci sono scienziati che stanno provando a rispondere. E alla fine ce la faranno. Ma non si tratta di un qualcosa pronto per l’uso: “ain’t plug & play”. (7:12)

“Non sappiamo bene come far succedere qualcosa in particolare modificando uno specifico punto del genoma e siamo molto lontani dal capire, come far crescere le ali ai maiali, per esempio, o una gamba in più”

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Jennifer Doudna

Professore di Chimica alla Berkeley University, California.
Premio Nobel 2020 per la chimica per le sue ricerche sul CRISPR

“Il CRISPR è un modo per cancellare o inserire specifici frammenti di DNA nelle cellule con una incredibile precisione. Ciò consentirebbe di fare delle cose che erano impossibili in passato.
Scienziati cinesi hanno dimostrato che questa tecnologia può essere utilizzata per cambiare dei geni negli embrioni umani. Altri scienziati di Filadelfia hanno dimostrato di poterla utilizzare per rimuovere il DNA di un virus HIV integrato da cellule umane infette. L’opportunità di realizzare questo tipo di modifiche del genoma presenta varie questioni etiche da considerare perché questa tecnologia può essere impiegata non solo in cellule adulte, ma anche negli embrioni degli organismi: inclusi quelli della nostra stessa specie.
Bisogna considerare tutte le implicazioni etiche e sociali di una tecnologia come questa. Dobbiamo essere prudenti. CRISPR è, a tutti gli effetti, una tessera delle vaccinazioni genetiche delle cellule”.

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Un breve sguardo comparato ad alcuni modelli di Malattie degenerative e infiammatorie del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

Clamore, timore, e disorientamento, quando nel corso della sperimentazione del vaccino AstraZeneca è stata registrato tra i partecipanti un caso di mielite trasversa.
Altro evento maggiore (Serious Adverse Event) con analogo vaccino a vettore adenovirale per “istruzioni” su doppia elica di DNA: quello della Johnson e Johnson.

La grave reazione avversa “non sarebbe stata resa pubblica per ragioni di riservatezza”.
Sorge un ragionevole dubbio che vi sia stato, e possibilmente soltanto in isolate circostanze, un problema di divulgazione e condivisione dei dati: perché rendere pubblici esclusivamente i risultati senza l’accesso ai dati non sarebbe certo sufficiente garanzia di trasparenza.

Oltre ai contesti infiammatori “post infettivi” o “post vaccinici” (per es: mieliti trasverse, encefalomieliti acute disseminate, polliradiculonevriti) non trascurerei quello che si sarebbe creduto, sino a qualche anno fa, causato dai cosiddetti “virus lenti”: che poi oggi sappiamo essere non dei virus ma delle “proteine ingarbugliate”, le Misfolded Proteins, come dicono gli inglesi.
Tra esse i cosiddetti “prioni”.

Quel che resta è però il concetto di lentezza.
Quanto di imprevedibile, anche se non inimmaginabile, potrebbe manifestarsi negli anni a causa di scelte dettate da valutazioni affrettate e offuscate dalla paura dall’emergenza pandemica?

Non solo Prioni…

Infatti sempre maggiori appaiono le evidenze a conferma di quanto le “misfolded proteins” siano un meccanismo piuttosto frequente, un denominatore comune, per varie malattie degenerative del sistema nervoso.

Dall’Alzheimer…

Al Parkinson…

Alla SLA…

Se mai il messaggio genetico contenuto nei vaccini affrettatamente, per quanto rigorosamente approntati, scavalcasse i linfonodi e giungesse attraverso il circolo sanguigno alle soglie del SNC (perché essendo trasportato da un vettore lipofilico o adenovirale non è affatto improbabile che ciò accada) e si determinasse proprio sulle superfici delle cellule nervose l’espressione di una nuova proteina – poi in un domani di anni – quindi lento – cosa diavolo potrebbe accadere?
Per ora l’RNA utilizzato sembra solo modificato – anche se il sospetto che la Pfizer abbia utilizzato rispetto a Moderna una componente autoreplicantesi (visto che la quantità di RNA nel vaccino Pfizer è 10 volte inferiore!) esiste – ma se la sintesi dovesse determinare l’espressione di “proteine altre”, non solo sulla ghiotta e grassa glia (che, ricordiamolo, è il “sistema immunitario del SNC”) ma anche sulla superficie dei neuroni, allora si potrebbe ipotizzare una reazione degenerativa neuronale a catena, come già ricordato avviene nella CJD, nell’Alzheimer, nel Parkinson, nella SLA, oltre che una reazione immune crociata gliale ritardata, a orologeria (visto che la componente T-helper viene descritta in molto buona salute), di tipo infiammatorio demielinizzante!

E se con i vaccini esclusivamente a RNA il fenomeno potrebbe essere limitato alla dose somministrata, coi vaccini tipo AstraZeneca e Johnson & Johnson, che avviano il processo di codifica a livello del nucleo cellulare, la situazione potrebbe divenire non-controllabile qualora il DNA “estraneo” si integrasse in cellule estremamente longeve, “permanenti”, quali i neuroni sono.

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Il mito di Dedalo e Icaro: non bisognerebbe essere precipitosi …

Una tecnologia così potente quanto ignota all’uomo per i possibili effetti avversi nel medio o lungo termine, solleva qualche perplessità sul suo utilizzo in “prima, quasi ( se si escludono i pochi e mirati precedenti), assoluta” su scala planetaria. Anche se la scelta è dettata da una necessità immediata per la salvezza globale della specie umana: quella di salvarsi e volare via magicamente dal labirinto usando le ali.

Eppure non ci si dovrebbe mai scordare che queste ingegnose ali restano pur sempre attaccate con la cera e che presto o tardi ci si troverà ad affrontare l’ambiziosa tentazione di volar troppo vicini al sole…

Colpisce ma non sorprende, ascoltando due scienziate di spessore come Ellen Jorgensen e Jennifer Doudna, quanto esse invece si mantengano sobrie e timorate di fronte alle potenzialità terapeutiche, anche antivirali, della rivoluzionaria scoperta del CRISPR per la quale, proprio a Jennifer è stato riconosciuto il premio Nobel nel 2020.
Entrambe sono ben consapevoli che saranno necessari anni per portare saggiamente e avvedutamente all’interno delle cellule il corretto “messaggio terapeutico”.

Altrettanto affascinante quanto terribile, nella sua amara verità, il mito di Fetonte…

Il giovane figlio di Apollo, inebriato dal fascino di poter condurre il carro del sole che suo padre gli aveva affidato cedendo a un suo capriccio, si avventurò incautamente per l’aere perdendo il controllo e provocando devastazioni e caos su tutta la terra.
Zeus, per ristabilire il naturale equilibrio turbato dall’impeto incontrollato del giovane, fu costretto a fulminarlo. Anche Fetonte, come Icaro, finì la sua esistenza precipitando nel profondo del mare.

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Ebbene, quale vaccino, se mai restasse libertà e tempo per sceglierne uno?
Tradizione o innovazione?

Scrive l’EMA
“per confermare l’efficacia e la sicurezza di Corminarty, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire la relazione finale sullo studio clinico relativa allo studio C4591001 randomizzato, controllato verso placebo, in cieco per l’osservatore”.
“Entro dicembre 2023”.

Al momento sembrerebbe preferibile optare per la tradizione (quella prossimamente disponibile). Proseguendo sicuramente con i DPI e associando, magari, l’Aspirina!

Ma… occhio alla promettente soluzione “ibrida” tra tradizione e innovazione proposta dalla Novavax (fase III), anche questa potenzialmente disponibile nel breve termine.

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Ulteriori Riferimenti Bibliografici e spunti di riflessione

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30832-X
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30843-4/fulltext
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2798-3
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100630
http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3967
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00594
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2022483
https://wordpress.com/post/ronzinantes.com/2953
https://wordpress.com/post/ronzinantes.com/2349
https://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/Abstract/9000/Aspirin_Use_is_Associated_with_Decreased.95423.aspx
https://www.nytimes.com/2020/09/19/health/astrazeneca-vaccine-safety-blueprints.html
https://www.chemanager-online.com/en/news/scientists-urge-pfizer-take-time-vaccine
https://news.bloomberglaw.com/pharma-and-life-sciences/pfizer-urged-to-wait-for-november-to-seek-vaccine-authorization?context=search&index=0
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty#authorisation-details-section
https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html#novava

Oppure quando l’RNA, quello degli Herpes Virus, si “adatta” alla cellula nervosa…

https://en.wikipedia.org/wiki/HHV_Latency_Associated_Transcript
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15782388/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26818266/

ma questa è un’altra storia!

“To be successful, the public needs to have the utmost trust in the vaccine and the science behind it. This is why a rigorous safety standard based on science is so essential”

Paul S. Appelbaum, MD
Elizabeth K. Dollard Professor of Psychiatry, Medicine & La
Director, Center for Law, Ethics, and Psychiatry
Director, Center for Research on Ethical, Legal & Social Implications of Psychiatric, Neurologic & Behavioral Genetics
Columbia University Vagelos College of Physicians & Surgeons
e un’altra sessantina di “leading reasearchers” (tutte “mezze calzette”)

Ultimo aggiornamento: 5 gennaio 2021